ある日、ハーバードヴィル空港へ降り立ったクレアは、利用客達の中に1人のゾンビを発見した。そのゾンビに噛まれ次々と感染者が増大し空港は大パニックとなる。一方、空港へ向かって飛行中の旅客機内でも感染者が発生し、緊急着陸を試みるも失敗して空港ロビーへ激突してしまう。まもなく、壊れた機体からは乗員や乗客が次々と姿を現すが、彼らは皆ゾンビ化していた。この事態によってクレアは、居合わせたデイビスや知人の姪のラーニー達と共に、空港の一室へ立てこもることとなる。
アメリカ合衆国大統領直属のエージェントのレオンは、東スラブ共和国の内戦で、生物兵器「B.O.W.」が使用されているという情報を受けて、一人で潜入を試みる。しかし、ほどなく東スラブ共和国から手を引くことが決定し、同国からの撤退命令が下る。だがレオンは「B.O.W.」の脅威によりこれ以上犠牲者を出さないため、撤退せずに単独で同国内での戦闘を継続する。
対バイオテロ組織「BSAA」のクリス・レッドフィールドは、武器密売組織の拠点に突入し探索中に国際指名手配犯グレン・アリアスと対峙するが逃してしまう。一方、元ラクーン市警の特殊部隊「S.T.A.R.S.」の一員レベッカ・チェンバースは、大学で死者が甦り、凶暴化する事件の調査、研究する中、新型ウィルスの関与を突き止め、治療薬開発に成功するが直後、研究所が何者かに襲撃される。クリスは協力を求めて新型ウィルス事件に詳しい大統領直轄のエージェント組織「DSO」所属のレオン・S・ケネディのもとへ向かい、再会した二人は、アリアスのバイオテロ阻止のためニューヨークへと向かう。
アメリカ大統領直属のエージェントのレオンは、機密情報を握るアントニオ・テイラーを拉致した武装集団の車両を追っていた。だが突如現れた謎の女の妨害に遭い、犯人たちを取り逃がしてしまう。 一方、対バイオテロ組織「B.S.A.A.」のクリスは、サンフランシスコを中心に起きている、感染経路不明のゾンビ発生事件を担当していた。 調査の結果、ウィルスの被害者全員がある場所を訪れていたことを突き止める。 そこは、かつて刑務所として使用されていた監獄島・アルカトラズだ。