伝説的な暗殺者として裏社会にその名をとどろかせるも、殺しの仕事から手を引いたジョン・ウィック。暴力から遠く慣れた毎日に安らぎを覚えていた彼だったが、それをロシアン・マフィアによって奪われる。怒りと憎しみに支配された彼は、封印していた殺しのスキルをよみがえらせ、ロシアン・マフィアへのリベンジを果たすことを決意する。
リベンジから5日後、伝説の殺し屋ジョン・ウィックはイタリアンマフィアのサンティーノから新たな殺人を依頼される。殺し屋稼業から足を洗い静かな生活を望むジョンは断るが、サンティーノによって思い出深い家をバズーカ砲で木っ端みじんにされてしまう。さらにサンティーノに7億円の懸賞金をかけられ、世界中の殺し屋のターゲットとなる。
前作で怒りのあまりに、一流殺し屋が集う「コンチネンタルホテル」の掟である「ホテル内で殺しはおこなってはいけない」を破ってしまったジョン。聖域から追放された彼を待っていたのは、組織による粛清の包囲網だった。刺客たちがさまざまな殺しのスキルを駆使し、賞金首となったジョンに襲いかかる。傷だらけとなったジョンは、かつて「血の契約」を交わしたソフィアに協力を求め、カサブランカへと飛ぶ。
ジョン・ウィックはバワリー・キングと地下に身を潜め主席連合に復讐する方法を見つけ出す。しかし、彼は自由を手にする前に世界中に強力な同盟を持つ殺し屋と対決しなければならない。そして、それは古い友人を敵に変える力を持つ勢力との新たな敵との戦いをも意味するのである。