ニューヨークのコロンビア大学で超常現象や幽霊・霊体の研究を行っていたピーター・ヴェンクマン博士ら冴えない研究者3人。ある日、一方的に研究費を打ち切られたことをきっかけに借金に借金を重ね、科学的に超常現象全般を扱い幽霊退治を行う会社「ゴーストバスターズ」を開業。当初は資金もなく依頼もゼロに近かったが、とあるホテルでの幽霊退治をきっかけにビジネスは大当たり、メディアや行政からも注目視される。
破壊神からニューヨークを救った彼らだったが、破壊した建物などの賠償金を市と州より請求された上、数々の違法行為の責任を押し付けられ「ゴーストバスターズ」社は破産してしまい、依頼もぱったりと来なくなった。市民も彼らと超常現象を忘れ去り、4人組もそれぞれ別の道を歩んでいた。
幽霊退治に挑む科学者たちの活躍を描き、1980年代に一世を風靡した「ゴーストバスターズ」を、女性をメインキャラクターに新たに復活させたアクションコメディ。アメリカ・ニューヨーク。コロンビア大学の素粒子物理学者のエリン・ギルバートは、心霊現象を科学的に証明する研究を重ねていたが、研究費を打ち切られ、大学をクビになってしまう。エリンは自らの知識と技術力を生かすため、幽霊退治の専門会社「ゴーストバスターズ」を立ち上げるが……。「
30年間にわたり原因不明の地震が頻発する田舎町。そこで暮らし始めたフィービーは、祖父が遺した古びた屋敷で見たこともないハイテク装備の数々と〈ECTO-1〉と書かれた改造車を発見する。科学者だった祖父イゴン・スペングラーは〈ゴーストバスターズ〉の一員で、30年前にニューヨークを襲ったゴースト達をこの町に封印していた。地震の原因がゴーストの仕業だと突き止めたフィービー。「なぜこんな場所に封印を?おじいちゃんが死んだとき一体なにが?」…祖父がこの町に隠した秘密に迫ろうとしたその時、ゴースト達の封印が解かれ、町中にあふれかえる。いま、ゴースト達の復讐劇が始まる――
シュペングラー一家は、すべてが始まった場所、ニューヨーク市の象徴的な消防署に戻り、ゴーストバスターズを次のレベルに引き上げるための極秘研究室を開発したオリジナルのゴーストバスターズとチームを組む。しかし、古代の遺物の発見によって悪の力が解き放たれたとき、新旧のゴーストバスターズは力を合わせて故郷を守り、第二次氷河期から世界を救わなければならない。