17世紀、海賊たちが大海原を荒らしまわっていた遥かなる時代。カリブ海の港町ポートロイヤル。美しい総督の娘エリザベスはかつて海上で助けた少年ウィルが身につけていた黄金のメダルを手に入れ、今も密かに保管していた。そんなある日、突然ブラックパール号に乗ったキャプテン・バルボッサ率いる冷酷な海賊たちが町に現われ、エリザベスがさらわれてしまう。海賊の目的は、彼女がその時身につけていた例のメダルだった。一方、鍛冶屋で働く逞しい若者へと成長したウィルは、幽閉されていた元ブラックパール号船長で一匹狼の海賊ジャック・スパロウと手を組み、エリザベスの救出に向かうのだが…。
呪われた海賊バルボッサとの壮絶な闘いを乗り越え、再びブラックパール号の船長となったジャック・スパロウ。しかし彼は、海賊なら誰もが恐れる幽霊船フライング・ダッチマン号の船長デイヴィ・ジョーンズにもうじき魂を奪われようとしていた。13年前にブラックパール号を手に入れるためジョーンズと“血の契約”を交わしており、その契約の刻限が迫っていたのだ。それでもジャックはその事態を打開するべく、命運を握るある鍵の行方を追い始める。一方、結婚式を挙げようとしていた鍛冶屋の青年ウィルと総督の娘エリザベスは、ジャックを逃がした罪で投獄されるハメに。やがて、2人は再びジャックに会わなければならない宿命となり、それぞれ彼のもとへ向かうのだが…。
七つの海を駆けめぐった海賊の時代が終ろうとしていた。世界制覇をもくろむ東インド会社のベケット卿は、“深海の悪霊”ディヴィ・ジョーンズを操り、海賊たちを次々と葬っていく。彼らの生き残る道はただ一つ。9 人の“伝説の海賊”を招集し、世界中の海賊たちを蜂起させ決戦を挑むのみ。だが、その鍵を握る9人目の人物こそ、溺死した船乗りが沈む永遠の地獄“デイヴィ・ジョーンズ・ロッカー(海の墓場)”に囚われているキャプテン・ジャック・スパロウだった…。総督の令嬢エリザベスと海賊の血を引くウィルは、甦った不死身の海賊キャプテン・バルボッサと共に、ジャック奪還の手掛りを握る中国海賊の長サオ・フェンのもとへと旅立つ。彼らの運命が再び交差するとき、海賊の史上最初にして最後の決戦の火蓋が切られる―。
“生命の泉”を目指して繰り広げられる、ジャック・スパロウの新たな冒険! 史上最恐の海賊・黒ひげが、永遠の生命をもたらすと言われる“生命の泉”を狙って動きだした時、ジャック・スパロウの前に、かつて愛した女海賊アンジェリカが現れ、呪われた航海へと誘う。時同じくして、ジャックの相棒ギブスの前に現れたのは、英国王に“生命の泉”を探す忠誠を誓い、海軍将校となった元海賊のバルボッサ。果たして、泉への鍵を握る“人魚の涙”を手に入れ、“生命の泉”へたどり着けるのは誰なのか―。
孤高の海賊ジャック・スパロウが最も恐れる存在“海の死神”サラザールが解き放たれた。サラザールはジャックに復讐を果たすため執拗に行方を追っていた。サラザールを阻止できるのは伝説の秘宝<ポセイドンの槍>だけ。一方、幽霊船に捕らわれた父ウィルを救うためにヘンリーが探していたのも<ポセイドンの槍>だった。そして、その在処を示す日記を持つ美しき天文学者カリーナ。それぞれの思惑が絡み合う中、危険な冒険の旅が始まる。しかし、予想外の運命のいたずらが彼らの行く手に待ち受けていたのだった。